什么是CAR-T治疗?
夏忠军教授门诊时间: 【越秀院区门诊】 周一上午:特需门诊,越秀院区 周二上午、周四上午:专家门诊,越秀院区1号楼三楼312诊室 【黄埔院区门诊】 周三上午:专家门诊,黄埔院区,一楼101诊室 一、网上预约挂号的方法: ①APP挂号:下载“中肿掌上就医”APP后,注册和登录后,点击预约挂号。初次网上挂号在APP上完善资料即可预约挂号,但在就诊前需要去人工挂号柜台办理就诊卡。(亦可在自助服务机器上申请办理就诊卡)。 ②关注“中山大学肿瘤防治中心”公众号,打开诊疗服务--在线挂号。 二、加号的流程和方法: (1)加号流程:通过“中肿掌上就医”APP或自助机就可申请加号。医生根据实际情况,线上审核同意后您将收到信息,缴费成功后即可候诊。 注明:在好大夫通过预约挂号的加班门诊过来的患者,也是属于加号的一种,好大夫申请加号通过后,一样需要通过前面的加号流程方法去申请。如果门诊的保安有拦住,可以说是通过加号的渠道,主任说可以过来加号,就可以了。 (2)关于放号:周一至周五每天下午16:00放下周一至周五对应每天的号源,即提前7天的下午16:00为放号时间。 (3)加号温馨提示: ①医生加号资源有限,申请后不保证最终有号,敬请理解。 ②申请时间为医生出诊日期当天8:00后。上午门诊申请截止时间为10:50,下午为16:20。上午可申请下午的加号。医生最晚审批时间为上午诊11:10,下午诊16:40。
转载于“骨髓瘤家园”公众号,可以点进主页查看另一篇临床试验相关的文章。
转载于“骨髓瘤家园”公众号 浆细胞白血病 上一次小乐为大家介绍了骨外浆细胞瘤,和骨外浆细胞瘤一样,浆细胞白血病也常继发于多发性骨髓瘤(MM)。今天小乐就为大家整理了一些浆细胞白血病相关的问题,帮助大家更好地认识这种罕见的浆细胞肿瘤,做到早了解早预防早诊断、早治疗。
淋巴瘤的诊断包括哪些检测技术?淋巴瘤完整的诊断,首先需要的基础就是病理形态学,取肿瘤组织进行活检,或是穿刺组织送病理科做形态学的检查,有时需要用免疫学方式辅助。免疫学方式包括两种手段,一种是免疫组化,
国家医保推动下MM诊疗的重大影响多发性骨髓瘤是一个老年性疾病。随着新药的出现,近十几年在治疗方面整体上取得了非常大的进步,可谓翻天覆地的变化。目前国内外以新药为基础的治疗策略基本上是作为一线或者首选的手段。而且有些药物已经进入国家医保,预计今年底或明年初,会全部进到国内整个医保体系中。 之前在未进入医保大部分患者在接受这些新药治疗时,因为这些新药价格不菲,会考虑价格的问题。目前医保报销能够涵盖,这对于多发性骨髓瘤患者整体的治疗策略或治疗方案选择影响是非常大的。如果能进入到医保,对于多发性骨髓瘤治疗非常有效的药物情况下,可能更多的患者会接受含有新药的方案的治疗,这样对于多发性骨髓瘤患者整体疗效的提高和毒性的降低是非常有作用和价值的。 促进规范化诊疗过程,助力基层医院MM治疗对于多发性骨髓瘤患者,不同医院诊断和治疗手段可能是有差异的。尤其在大城市的三甲医院,无论诊断还是治疗可能相对比较规范一些,而二级或下一级的城市可能在诊疗上存在一些不太规范。夏教授从诊断和治疗方面提出了值得大家去考虑几点建议: 1、诊断问题多发性骨髓瘤的诊断,除了常规的影像学检查,还有全身体检,更重要的是一些相关实验室检查,其中最重要的是一些与骨髓瘤预后相关的分子生物学的检测以及与肿瘤负荷和治疗疗效相关的M蛋白以及轻链和游离轻链的评估问题。实际上,无论是大的三甲医院或下一级的医院,只要主管医生重视这些相关的检测手段以及检测方法的应用,夏教授相信诊断并不会存在很大的问题。特别是可以将患者的标本送到相关专业的检测机构,其结果也是相当可靠的。 2、治疗方案问题目前多发性骨髓瘤治疗方法,尽管方案有多种,但总体原则上一线诱导环节通常以含有新药为基础化学治疗,两种新药联合,或新药和老的药物联合。常规的做法认为三药方案要比两药方案疗效更好,而在三药的基础上再增加药物种和药物的剂量,通常会增加药物的毒性却并带来整体疗效的增加。因此,含有新药的三药联合是临床上最常用的一线治疗方案。 3、亚专科建设中山大学附属肿瘤医院,一个肿瘤专科医院,从1964年建院到目前为止,已经发展成为一个亚专科非常完善的骨髓瘤肿瘤专科医院。不但很多实体瘤的专科很强大,血液专科也有很强大的淋巴瘤亚专科,同时骨髓瘤亚专科建设也非常成功,这是我们医院非常重要的一个特点,总体来讲,无论从骨髓瘤诊断,还是治疗来讲,基本上都能做到规范化诊断和规范化治疗。 非移植MM患者诱导治疗目标和方案选择对于多发性骨髓瘤患者来讲,有相当多的患者因为年龄或重要脏器功能障碍问题,没有办法进行常规的干细胞移植。 对这部分患者来讲,夏教授提出了以下四个观点: 首先 要尽可能让患者获得深度缓解 尽管这部分患者是非根治性的,但客观来讲,患者在诱导缓解时,缓解深度越深,PFS和OS越长。所以,从这个维度,这类患者即便不能进行干细胞移植,但在患者能够接受范围内,尽可能让患者取得一个比较深的缓解,这也是非移植骨髓瘤患者的首选治疗目标。 其次 长疗程诱导规范化治疗,缓解更深 对于非移植MM患者的治疗,目前认为如果在患者能够耐受的情况下,尽可能使用比较多的疗程,这样可使患者缓解的深度更强,且有效的维持时间也会更长。因此,现在像梅奥这样的单位提出,如果诱导方案毒性并不是很大,可以持续一年以上的时间。 另外 疗效和毒性治疗需取得平衡夏教授分享了自己的经验:通常来讲,因为这类患者都可能伴有脏器功能障碍或年龄较大,对诱导方案的耐受性相对于移植患者来讲比较有限。所以,在患者可接受情况下,我们尽可能选一些含有新药的有效方案,让患者取得比较深的缓解,同时兼顾毒性问题;如果患者确实有各种各样合并症,临床上我们要适当的选择一些合理的药物,避免一些毒性出现,在疗效和毒性之间取得一个平衡。 最后因地制宜,做到个体化治疗 对这类患者来讲,除了在用药方案,用药种类选择上更应该做到个体化的治疗。如果患者合并有肾功能异常,通常我们要选择那些没有肾脏毒性或肾脏毒性较轻的化疗方案可能更加合适;如果患者有心脏合并症,在选择药物的时候尽量要避免有心脏损害的毒性药物。所以,夏教授认为对于这部分非移植患者,在治疗策略选择上一定要做到个体化的治疗。 BY CCMTV-临床频道-血液科
Kyprolis(carfilzomib)使用说明书2012年第一版 (2012-07-27 15:54:35)转载▼carfilzomib商品名kyprolis多发性骨髓瘤分类: 药物使用说明书Kyprolis(carfilzomib)使用说明书2012年第一版美国FDA 2012年7月20日批准 Kyprolis对某些多发性骨髓瘤患者批准日期2012年7月20日;公司: Onyx Pharmaceuticals,Inc.FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur,M.D 说:“Kyprolis的批准对尽管使用可得到的治疗其疾病已进展的多发性骨髓瘤患者提供治疗选择,”“在过去十年通过为多发性骨髓瘤药物不断的进展,提供这种疾病改善治疗。我们受到鼓舞。”在FDA的加速批准计划下批准药物。来源:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202714lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用KYPROLIS所需所有资料。请参阅下文为KYPROLIS的完整处方资料KYPROLIS (carfilzomib)注射用,为静脉使用美国初次批准:2012适应证和用途KYPROLIS是一种蛋白酶体抑制剂适用为治疗多发性骨髓瘤患者,患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和曾证实疾病进展或末次治疗完成的60天内。批准是根据反应率。尚未证明临床获益,例如活存或症状改善。(1,14)剂量和给药方法(1)每周连续2天历时2至10分钟静脉给药共三周(第1,2,8,9,15,和16天),接着12-天休息期(第17至28天)。(2.1)(2)推荐疗程1剂量是20 mg/m2/day和如果耐受增加第2疗程剂量和随后疗程剂量至27 mg/m2/day。(2.1)(3)给药前和后水化患者。(2.2)(4)在所有第1疗程剂量前用地塞米松预先给药。在第一疗程剂量递增期,和如果发生或再次出现输注反应症状时。(2.3)(5)根据毒性修改给药。(2.4)剂型和规格单次使用小瓶:60 mg无菌冻干粉(3)禁忌证无(4)警告和注意事项(1)心脏不良反应包括心衰和缺血:监视心脏并发症。及时治疗和中止KYPROLIS。(2.4,5.1)(2)肺动脉高压:如果怀疑中止给药。 (2.4,5.2)(3)肺部并发症:监视和立即处理呼吸困难,中断KYPROLIS 直至症状已解决或恢复至基线。(2.4,5.3)(4)输注反应:用地塞米松预先给药预防。(2.3)(5)忠告患者如果发生症状立即寻医学注意。 (5.4)(6)血小板减少:监视血小板计数;当临床上指示减低或中断给药。(2.4,5.6)(8)胚胎胎儿毒性:KYPROLIS可致胎儿危害。有生育能力女性当正在治疗时应避免成为妊娠。(5.8,8.1)不良反应最常报道的不良反应(发生率 ≥ 30%)是疲乏,贫血,恶心,血小板减少,呼吸困难,腹泻,和发热. (6)为报告怀疑不良反应,联系Onyx Pharmaceuticals,Inc.公司电话1-877-669-9121或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.特殊人群中使用 正在透析患者:透析操作后给予KYPROLIS。(8.6)完整处方资料1 适应证和用途KYPROLIS是适用为多发性骨髓瘤患者的治疗,患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和已证实疾病进展或末次治疗的完成60天内。批准是根据反应率[见临床研究(14.1)]。尚未证明临床获益,例如活存或症状改善。2 剂量和给药方法2.1 给药指导KYPROLIS静脉历时2至10分钟给药,在两连续天,每周共3周(第1,2,8,9,15,和16天),接着是12天休息期(第17至28天)。被考虑一个治疗疗程各28天期(表1)。在疗程1中,KYPROLIS被给予在剂量20 mg/m2。如在疗程1中耐受,在疗程2开始剂量应被递增至27 mg/m2和在随后疗程中继续27 mg/m2。治疗可继续直至疾病进展或直至发生不能接受的毒性[见剂量和给药方法(2.4)]。用患者在基线时真实体表面积计算剂量。患者体表面积大于2.2 m2 应接受一个根据体表面积2.2 m2剂量。对体重变化小于或等于20%不需要做剂量调整。2.2 水化和液体监视水化患者以减低用KYPROLIS治疗的肾毒性和肿瘤溶解综合征(TLS)的风险[见警告和注意事项(5.5)]。治疗自始至终维持适当液体容积状态和严密监视血液化学。在疗程1中,每次剂量前给予250 mL至500 mL的静脉注射生理盐水或其他适当静脉用液体。当KYPROLIS给予后需要时给予另外250 mL至500 mL静脉液体。在随后疗程中当需要时基线静脉注射水化。在这个时期还监视患者对液体超载[见警告和注意事项(5.1)]。2.3地塞米松[Dexamethasone]预先给药疗程1期间所有KYPROLIS剂量前用4 mg地塞米松口服或静脉预先给药和疗程期间第一剂量递增至27 mg/m2所有KYPROLIS给药前减低输注反应的发生率和严重程度[见警告和注意事项(5.4)]。如果这些症状发生或再出现随后疗程期间,再开始预先给药(4 mg 口服或静脉)。2.4 剂量修饰根据毒性在表2展示建议行动和剂量修饰。2.5 给药注意事项在一个单次使用小瓶含KYPROLIS的量(60 mg carfilzomib)可能超过需要剂量。为预防超量给药应谨慎小心使用计算输送的量。KYPROLIS不要与其他医学产品混合或给予。KYPROLIS给予前和后立即应用生理盐水或或5% 葡萄糖注射液,USP冲冼静脉给药线。不应推注给予KYPROLIS。应历时2至10分钟给予KYPROLIS。2.6 为静脉给药重建和配制KYPROLIS小瓶不含抗微生物防腐剂和只意向单次使用。为开封的KYPROLIS小瓶当贮存在原包装内在2°C至8°C (36°F至46°F),在包装上指示的日期前是稳定的。配制好溶液含2 mg/mL浓度carfilzomib。在重建配制前阅读完整配制准备指导。重建/配制步骤:1. 使用前即刻从冰箱去除小瓶。2. 按无菌术每小瓶通过缓慢注入29 mL无菌注射用水,USP重建,向小瓶内璧直接注射溶液室起泡最小化。3. 温和搅拌和/或缓慢倒置小瓶约1分钟,或直至任何饼或粉发生完全溶出。不要摇动避免生成泡沫。如发生泡沫,让溶液静置在小瓶内约2至5分钟,直至泡沫消退。4. 在配制好后,KYPROLIS准备静脉给药。配制好产品应是透明,无色溶液。如观察到变色或颗粒,不要使用配制好产品。5. 当在静脉输注袋内给药,从小瓶抽吸计算剂量[见剂量和给药方法(2.1)]和稀释至50 mL 5%葡萄糖注射液,USP静脉输注袋。6. 立即遗弃含未使用部分小瓶。在表3中显示配制好KYPROLIS在各种温度和容器条件下的稳定性。3 剂型和规格KYPROLIS单次使用小瓶含60 mg的无菌,白色至灰白色carfilzomib冻干饼或粉。4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 心脏骤停,充血性心衰,心肌缺血KYPROLIS给药当天内曾发生由于心脏骤停死亡。KYPROLIS给药后曾发生有左心室功能减低或心肌缺血充血性心衰的新发作或预先存在的恶化。7%患者报道心衰事件(如,充血性心衰,肺水肿,射血分量减低) 。监视心脏并发症和迅速处理。对3或4级心事件不给KYPROLIS直至恢复和根据获益/风险评估考虑是否再开始KYPROLIS[见剂量和给药方法(2.4)]。在前面的6个月有纽约心脏协会III和IV类心衰,心肌梗死,和药物未控制的传导异常患者是不合格临床试验。这些患者对心脏并发症风险可能更大。5.2 肺动脉高压用KYPROLIS治疗患者中曾报道2%肺动脉高压(PAH)和低于1%患者中是3级或以上。指示用心影像和/或其他检验评价。对肺动脉高压不给KYPROLIS直至解决或恢复至基线和根据一个获益/风险评估考虑是否再开始KYPROLIS[见剂量和给药方法(2.4)]。5.3 肺部并发症纳入临床试验患者报道35%呼吸困难,报道5%发生3级呼吸困难;无4级事件,和1例死亡(5级)。立即监视和处理呼吸困难;中断KYPROLIS直至症状已解决或恢复至基线[见剂量和给药方法(2.4)和不良反应(6.1)]。5.4 输注反应输注反应的特征是全身症状谱包括发热,寒冷,关节痛,肌肉痛,面潮红,面水肿,呕吐,软弱,气短,低血压,昏厥,胸闷,或心绞痛。这些反应可能发生在KYPROLIS给药后立即或至24小时。KYPROLIS给药前给予地塞米松减低反应的发生率和严重性[见剂量和给药方法(2.3)]。告知患者风险和症状,和如出现输注反应症状联系医生 [见患者咨询资料(17)]。5.5 肿瘤溶解综合征KYPROLIS给药后< 1%患者发生肿瘤溶解综合征(TLS)。多发性骨髓瘤和高肿瘤负荷患者应被考虑是处在对TLS高危风险。接受KYPROLIS前,确保患者被充分水化[见剂量和给药方法(2.2)]。治疗期间监视TLS的证据,和及时处理。中断KYPROLIS直至TLS被解决[见剂量和给药方法(2.4)]。5.6 血小板减少KYPROLIS引起血小板减少有血小板最低值发生在美国28-天疗程第8天左右和到下一个28-天疗程开始恢复至基线。在多发性骨髓瘤患者中,36%患者经受血小板减少,包括10%患者4级。KYPROLIS给药后血小板减少导致1%患者中减低剂量和< 1%患者中终止用KYPROLIS治疗。用KYPROLIS治疗期间频繁监视血小板计数。当临床上指示时减低或中断给药[见剂量和给药方法(2.4)]。5.7 肝毒性和肝衰竭曾报道(< 1%)肝衰竭病例,包括致死病例。KYPROLIS可引起血清转氨酶和胆红素升高。经受3级或以上血清转氨酶升高,胆红素,或其他肝异常患者不给KYPROLIS直至解决或恢复至基线。解决后如考虑适当时再开始KYPROLIS。频繁监视肝酶[见剂量和给药方法(2.4)和不良反应(6.1)]。5.8 胚胎胎儿毒性当妊娠妇女给KYPROLIS时根据其作用机制和在动物中发现可能致胎儿危害。在妊娠妇女中没有用KYPROLIS的适当和对照良好研究。在妊娠兔中在剂量低于在人类中患者接受推荐剂量,Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。应劝告有生育潜能女性当正在用KYPROLIS 治疗时避免成为怀孕。如果妊娠期间正在使用,或如当服用此药时患者成为妊娠,患者应被告知对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。6 不良反应在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应:(1)心脏骤停,充血性心衰,心肌缺血[见警告和注意事项(5.1)](2)肺动脉高压[见警告和注意事项(5.2)](3)肺部并发症[见警告和注意事项(5.3)](4)输注反应[见警告和注意事项(5.4)](5)肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.5)](6)血小板减少[见警告和注意事项(5.6)] (7)肝毒性和肝衰竭[见警告和注意事项(5.7)]在多发性骨髓瘤患者临床试验中观察到对KYPROLIS的最常见不良反应(发生率30%或更大)是疲乏,贫血,恶心,血小板减少,呼吸困难,腹泻,和发热。6.1 临床试验安全性经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。总共526例复发和/或难治多发性骨髓瘤患者接收KYPROLIS作为单药治疗或用预先给药。患者接收中位四个治疗疗程中位累积KYPROLIS剂量为993.4 mg。在末次给予KYPROLIS的30天内由于所有原因死亡发生在37/526例(7%)患者。在5例患者中死亡不归咎于疾病进展是心脏(急性冠状动脉综合征,心脏骤停,心脏病),在4例患者中最终器官衰竭(多器官衰竭,肝衰竭,肾衰),在4例患者中感染(败血症,肺炎,呼吸道细菌感染),各在1例患者中呼吸困难和颅内出血,和发现1例患者未知原因死亡。在45%患者中报道严重不良反应。最常见严重不良反应是肺炎(10%),急性肾衰(4%),发热(3%),和充血性心衰(3%)。在15%的患者发生不良反应导致终止KYPROLIS而包括充血性心衰(2%),心脏骤停,呼吸困难,血肌酐增高,和急性肾衰(各1%)。在表4中展示发生率10%或以上的不良反应。选择性不良药物反应的描述肾事件最常见肾不良反应是增加血液肌酐(24%)和肾衰(9%),严重程度大多数是1级或2级。在6%患者中发生3级肾不良反应和在1%患者中发生4级事件。由于血肌酐增高和急性肾衰终止各为1%。1例患者发生有同时败血症和肾功能恶化的死亡[见剂量和给药方法(2.4)]。外周神经病在纳入临床试验患者中14%发生外周神经病(包括周边感觉神经病和周边运动神经病的所有事件)。在1%患者中发生3级外周神经病。在< 1%患者中发生严重外周神经病事件,导致< 1%患者减低剂量和< 1%患者终止治疗。建议中断或终止治疗[见剂量和给药方法(2.4)]。疱疹病毒感染报道2%患者中带状疱疹再激活。对带状疱疹病毒感染史患者考虑抗病毒预防。7 药物相互作用Carfilzomib主要通过肽酶和环氧化物水解酶活性被代谢,和其结果carfilzomib的药代动力学图形可能不受同时给予细胞色素P450抑制剂和诱导剂的影响。预计Carfilzomib不影响其他药物的暴露[见临床药理学(12.3)]。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别D[见警告和注意事项(5.8)].应劝告生殖潜能女性当正在用KYPROLIS治疗时避免成为妊娠。根据其作用机制和在动物中发现,当给予妊娠妇女KYPROLIS时可能致胎儿危害。在怀孕兔中在剂量低于接受推荐剂量患者Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。如妊娠期间使用KYPROLIS,或如患者在服用此药时成为妊娠,应告知患者对胚胎的潜在危害。在器官形成期Carfilzomib被静脉给予怀孕大鼠和兔,在大鼠中剂量0.5,1,和2 mg/kg/day和在兔中0.2,0.4,和0.8 mg/kg/day。在任何被试验剂量Carfilzomib不是致畸胎剂。在兔中,在剂量 ≥ 0.4 mg/kg/day植入前丢失增加和在母体毒性剂量0.8 mg/kg/day,早期再吸收和植入后丢失增加和胎畜体重减轻。根据体表面积在兔中剂量0.4和0.8 mg/kg/day分别是在人中推荐剂量27 mg/m2的约20%和40%。8.3 哺乳母亲不知道KYPROLIS是否排泄至人乳汁中。因为许多药物排泄至人乳汁和因为对哺乳婴儿来自KYPROLIS潜在的严重不良反应,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑到药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用尚未确定Kyprolis在儿童患者中的安全性和有效性。8.5 老年人使用KYPROLIS的研究中,未观察到小于65岁和65岁和以上患者间安全性和疗效临床上有意义的差别。8.6 肾受损在一项2期试验在有正常肾功能和有轻度,中度,和严重肾受损患者和进行慢性透析患者中评价KYPROLIS 的药代动力学和安全性。患者平均被治疗5.5疗程,疗程1用KYPROLIS剂量15 mg/m2,疗程2为20 mg/m2,和疗程3和以上为27 mg/m2。KYPROLIS的药代动力学和安全性不受基线肾受损程度影像,包括用透析患者。因为尚未研究KYPROLIS浓度的透析清除率,应在透析操作后给予药物[见临床药理学(12.3)]。8.7 肝受损尚未在基线肝受损患者中评价KYPROLIS的安全性,疗效和药代动力学。KYPROLIS临床试验排除以下实验室数值患者:ALT/AST 3 × 正常上限(ULN)和胆红素 2 × ULN[见临床药理学(12.3)]。8.8 心脏受损对临床试验有纽约心脏协会III和IV类别心衰患者是不合格的、尚未评价这个人群中的安全性。10 药物过量对KYPROLIS药物过量无已知特异性抗毒物。药物过量事件中,监视患者和提供适当支持性护理。11 一般描述注射用KYPROLIS(carfilzomib)是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。KYPROLIS是一种无菌,白色至灰白色冻干粉和可得到单次使用小瓶。每小瓶KYPROLIS含60 mg的carfilzomib,3000 mg 磺丁基醚 β-环糊精,57.7 mg 枸橼酸,和氢氧化钠为调整pH(目标pH 3.5)。Carfilzomib是一种修饰的四肽基环氧化物,分离为游离碱结晶。Carfilzomib的化学名是(2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide。Carfilzomib结构如下:Carfilzomib是一种结晶物质分子量719.9。分子式为C40H57N5O7。Carfilzomib是实际上不溶于水,和在酸性条件非常轻微溶解。12 临床药理学12.1 作用机制Carfilzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位,26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。在动物中,carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤,血液学,和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。12.2 药效动力学当在首次剂量后1小时测定血液时,静脉给予carfilzomib导致蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制。在疗程1的第1天,在15 mg/m2剂量时外周血单核细胞(PBMCs)中蛋白酶体抑制范围从79%在89%,和在20 mg/m2时从82%至83%。此外,在20 mg/m2 carfilzomib给药导致免疫蛋白酶体的LMP2和MECL1亚单位抑制范围分别为从26%至32%和41%至49%。每周给予Carfilzomib首次给药后,蛋白酶体抑制维持≥ 48小时。12.3 药代动力学吸收:单次静脉剂量27 mg/m2后Cmax和AUC分别为4232 ng/mL和379 nghr/mL。重复剂量15和20 mg/m2 carfilzomib后,疗程1第1和15或16天全身暴露(AUC)和半衰期相似,提示无全身carfilzomib积蓄。在20和36 mg/m2剂量间,暴露存在依赖剂量增加。分布:20 mg/m2剂量carfilzomib平均稳态分布容积是28 L。当在体外试验,跨越0.4至4微克分子浓度范围carfilzomib与人血浆蛋白的结合平均 97%。代谢:Carfilzomib被迅速和广泛地代谢。在人血浆和尿中测得的主要代谢物,和在体外被人肝细胞生成,是carfilzomib的多肽片段和二醇,提示肽酶裂解和环氧化物水解是代谢的主要途径。细胞色素P450-介导机制在carfilzomib代谢总体中起次要作用。代谢物无已知的生物学活性。消除:静脉给予剂量 ≥ 15 mg/m2后,carfilzomib被迅速从全身循环清除,疗程1第1天半衰期≤ 1小时。全身清除率范围从151 to 263 L/hour,和超过肝血流,提示carfilzomib是大部分肝外清除。尚未确定在人中carfilzomib的消除途径特点。年龄:在154例患者已接收IV剂量20 mg/m2疗程1(第1天)首次剂量后群体药代动力学数据的分析显示< 65岁和≥ 65岁患者间暴露无临床意义差别。性别:在群体药代动力学研究中男性和女性患者间平均剂量归一化AUC和Cmax值有可比性。肝受损:在有肝受损患者中未进行KYPROLIS的药代动力学研究。[见警告和注意事项(5.7)].肾受损:一项43例多发性骨髓瘤患者中进行药代动力学研究,患者有不同程度肾受损并按其肌酐清除率(CLcr)被分类为以下组别:正常功能(CLcr > 80 mL/min,n = 8),轻度受损(CLcr 50–80 mL/min,n = 12),中度受损(CLcr 30–49 mL/min,n =8),严重受损(CLcr < 30 mL/min,n = 7),和慢性透析(n = 8)。KYPROLIS被历时2至10分钟静脉给予,连续两天,每周共3周(第1,2,8,9,15,和16天),接着是每28天12天休息期。患者接受初始剂量15 mg/m2,如在疗程1中15 mg/m2 被很好耐受,在疗程2开始可能被递增至20 mg/m2。在这项研究中,肾功能状态对单次或重复剂量给药后carfilzomib的清除率或暴露无影响[见特殊人群中使用(8.6)]。细胞色素P450:一项在体外研究中用人肝微粒体,carfilzomib显示对人细胞色素CYP3A4/5适度的直接和时间依赖性抑制性效应。在体外研究表明在培养的新鲜人肝细胞中carfilzomib不诱导人CYP1A2和CYP3A4。在carfilzomib的总体代谢中细胞色素P450-介导机制起次要作用。一项17例患者临床试验用口服咪达唑仑[midazolam]作为一种CYP3A探针证实咪达唑仑的药代动力学不受同时carfilzomib给药影响。预计KYPROLIS不抑制CYP3A4/5活性和/或影响对CYP3A4/5底物的暴露。P-gp: Carfilzomib is a P-糖蛋白(P-gp) substrate和showed marginal inhibitory effects on P-gp in a Caco-2 单层系统. Given that KYPROLIS is administrated 静脉和被广泛代谢,the 药代动力学 profile of KYPROLIS is unlikely to be affected by P-gp抑制剂或诱导剂.13 非临床毒理学13.1 癌发生,突变发生,和生育力受损尚未用carfilzomib进行致癌性研究。在外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验Carfilzomib是染色体断裂剂。在体外细菌回复突变(Ames)试验Carfilzomib不是致突变剂和在体内小鼠骨髓微核试验不是染色体断裂剂。尚未用carfilzomib进行生育能力研究。在大鼠28天重复给药和猴毒性研究或在大鼠6个月和猴9个月慢性毒性研究期间未注意到对生殖组织的影响.13.2 动物毒理学和/或药理学猴单次静脉推注剂量carfilzomib在3 mg/kg (根据体表面积为人推荐剂量27 mg/m2的约1.3倍经受低血压,心率增加,和血清肌钙蛋白T 水平增高。大鼠中重复静脉推注给予carfilzomib在≥ 2 mg/kg/剂量和在猴中用临床上使用相似的方案2 mg/kg/剂量导致由于心血管发生毒性(心衰,心纤维化,心包积液,心出血/退行性变),胃肠道(坏死/出血),肾(肾小球性肾病,肾小管坏死,功能不全),和肺(出血/炎症)系统。在大鼠中剂量2 mg/kg/剂根据体表面积为人推荐剂量27 mg/m2的约一半。根据体表面积在猴中剂量2 mg/kg/剂是约等于人推荐剂量。14 临床研究14.1 复发多发性骨髓瘤在一项单组,多中心临床试验中评价KYPROLIS的安全性和疗效。纳入266例复发多发性骨髓瘤患者至少接收两种既往治疗(包括硼替佐米和沙利度胺和/或来那度胺[lenalidomide])。患者被纳入试验其疾病有对最近治疗少于或等于25%反应或期间或对最近治疗的60天内有疾病进展。总胆红素水平 ≥ 2 × 正常上限(ULN);肌酐清除率< 30 mL/min;纽约心脏协会类别III至IV充血性心衰;症状性心肌缺血;最近6个月内心肌梗死;3或4级外周神经病,或有疼痛的2级周围神经病;获得性感染需要治疗;和胸腔积液患者被排除试验外。每周连续2天历时2至10分钟静脉给予KYPROLIS共三周,接着12-天休息期(28-天治疗周期),直至疾病进展,不能接受毒性,或最大12个疗程。患者在第一疗程接收各剂量20 mg/m2 ,和27 mg/m2 在随后疗程。为减低发热,寒颤,寒冷,呼吸困难,肌肉痛,和关节痛的发生率和严重性,所有KYPROLIS给药在首次剂量递增(27 mg/m2)疗程时前口服或通过静脉输注给予地塞米松4 mg。如果这些症状在随后疗程再次出现,再次地塞米松预先给药(4 mg口服或静脉)。开始中位疗程数为四。主要终点是有独立评审委员会用国际骨髓瘤工作组标准评估总体反应率(ORR)。ORR (严格完全缓解[sCR] + 完全缓解[CR] + 非常好部分缓解[VGPR] + 部分缓解[PR])为22.9% (95% CI: 18.0,28.5) (N = 266) (见表6)。中位缓解时间(DOR)为7.8 个月(95% CI:5.6,9.2)。16 任何供应/贮存和处置16.1 任何供应注射用KYPROLIS (carfilzomib)以一个个体化纸盒单次使用小瓶含剂量60 mg的carfilzomib为白色至灰白色冻干饼或粉供应。 NDC 76075-101-01,60 mg carfilzomib每小瓶16.2 贮存和处置未开封小瓶应准存在冰箱(2°C至8°C; 36°F至46°F)。保留在原包装避光保护。17 患者咨询资料用KYPROLIS治疗前与患者讨论以下:指导患者如患者发生以下任何症状联系其医生:发热,寒冷,寒颤,胸痛,咳嗽,或脚或腿肿胀。忠告患者KYPROLIS 可能引起疲乏,眩晕,昏晕,和/或血压下降,忠告患者如他们经受任何这些症状不要驾驶或操作机械。忠告患者用KYPROLIS治疗期间他们可能经受气短(呼吸困难)。这个最常发生在给药后一天内。忠告患者如他们经受气短联系其医生。与患者商讨避免脱水,因为患者接受KYPROLIS治疗可能经受呕吐和/或腹泻。指导患者如果他们经受眩晕,头晕,或昏厥的症状求医。与有生育潜能妇女商讨用KYPROLIS治疗期间使用有效避孕措施预防妊娠。忠告患者如她在治疗期间成为妊娠,立即联系医生。忠告患者当妊娠或哺乳时不要服KYPROLIS治疗。如患者治疗后想要再次开始哺乳,劝她与其医生讨论适当时间。劝患者与其医生讨论在开始用KYPROLIS治疗当前服用任何药物或用KYPROLIS治疗期间开始用任何新药物。
生物通报道 来自加州大学旧金山分校(UCSF)海伦迪勒家庭综合癌症中心的医生科学家(physician-scientist)领导的一个研究小组在新研究中揭示治疗一种最常见人类白血病类型的关键可能在于FLT3基因的某些突变。发表在4月15日《自然》(Nature)杂志上的这篇论文,证实FLT3基因的某些激活突变可作为急性髓细胞白血病的治疗靶标,这是一个对于药物开发具有极为重要意义的发现。该研究的负责人、海伦迪勒家庭综合癌症中心造血系统恶性肿瘤计划的共同领导者、血液学/肿瘤学教授Neil Shah 博士说:“这些突变对于包含它们的白血病细胞的生存极为重要。我们的研究还确定了FLT3基因的耐药性突变,是未来可用于药物开发的具有高价值的靶标,并将有望重燃科学家们开发治疗急性髓细胞白血病有效FLT3抑制剂的兴趣。”新研究也揭示了过去开发的少数靶向FTL3治疗急性髓细胞白血病的旧药在临床试验中遭遇失败的原因。这些药物的问题并不是由于缺乏精确度,而是因为缺乏效力——它们瞄准了终止癌症的正确靶标,然而大多数却有可能还不足以击中这一靶标。Shah说未来向患者提供的更好的治疗或许包括能够抑制所有耐药型FLT3的多种更有效的药物组合。目前Shah实验室正在致力鉴别这样的化合物,并尽快促使它们进入临床。一种常见致命性癌症当我们自身的血细胞前体因DNA突变而遭受破坏时急性髓细胞白血病便发生了。这些突变的前体细胞无法生成血液的几种关键组分:白细胞(主要功能是抵御感染)、红细胞(主要功能是携带血氧供应)、和血小板(当血管破裂时血小板阻塞住血管,帮助减少失血)。与此相反,突变前体还会生成白血病细胞,聚集在骨髓和血流中,排挤血液健康成分,通常会导致致命性的感染、贫血和出血。在过去的数十年里,急性髓细胞白血病5年的生存期并未得到显著提高。甚至在拥有更好的诊断检测、成像技术和治疗的条件下也只是降低了其他类型癌症的死亡率。根据美国国家癌症研究所统计,美国人急性髓细胞白血病的发病率为1/256,在他们确诊的5年内五分之四的患者会因疾病而死亡。治疗该疾病的目标是完全消除来自骨髓的癌细胞。几年前有研究发现许多急性髓细胞白血病患者携带着FTL3基因的激活突变,这些突变与不良预后相关。科学家们由此推测靶向这一突变基因有可能是对抗癌症的一条有效途径。几种药物在进入临床测试后发现无法深层缓解这一疾病。研究人员将失败的原因归咎为两种可能原因中的一种:要不就是FTL3基因突变并非癌细胞形成和白血病细胞生存的至关重要的中枢“驱动子”;要不就是药物自身不能达到抑制FLT3的必要程度。在新研究中,Shah和同事证实了后者。他们对八位白血病患者开展了研究,这些患者参与了一种称之为AC220化合物(首个临床FLT3活性抑制剂)的临床试验。八名患者均在用AC220治疗使疾病首先获得缓解后又再度出现疾病复发。该研究小组与Pacific Bioscience公司展开合作,借助于新测序技术证实这8名患者,在AC220耐受性疾病形成之时均进化形成了一个或多个突变。现在研究人员正在努力寻找能够特异性靶向AC220耐受型FTL3突变的化合物,并确定了几个有前景的候选化合物,Shah实验室的Catherine Smith博士正在一项临床试验中对其中一个化合物进行评估。(生物通:何嫱)